Липофусцин – это конечный продукт окисления внутри клеточных липидов и белков. Он известен также как «пигмент старения», так как с возрастом накапливается в не делящихся клетках, особенно в крупных нейронах и участках головного мозга, отвечающих за моторные функции. Для замедления развития возраст зависимых заболеваний необходимо разработать методы расщепления липофусцина, а также изучить способы уменьшения его накопления в клетках.
Уменьшение накопления липофусцина.
Липофусцин нерастворим в воде и не расщепляется ферментами лизосомы и протеосомной системой. Он накапливается в различных типах клеток, включая сердце, печень, почки, нейроны. Накопление липофусцина обусловлено функциональностью системы репарации митоходрий, протеосомальной системой, а также функциональностью и эффективностью лизосом (1).
Рост количества липофусцина в отдельных постмитотичных клетках связан с продолжительностью их жизни и в целом со старением организма.
Поэтому разработка методов расщепления липофусцина, а также уменьшения его накопления в клетках позволит замедлить старение организма и развитие ассоциированных с возрастом заболеваний.
Использование рекомбинантных ферментов для заместительной терапии заболеваний, связанных с накоплением липофусцина.
В качестве модели для разработки методов борьбы с накоплением липофусцина используется такое нейродегенеративное заболевание как младенческий нейрональный цероидлипофусциноз. Его причина – генная мутация, в результате
которой лизосомальный фермент в нейронах не производится, поэтому в них накапливается липофусцин. Возможным методом вмешательства может служить фермент-замещающая терапия путем доставки недостающих ферментов через спинномозговую жидкость. Применение этого метода доктором Бэвирли Дэвидсон из Университета Айовы привело к ослаблению нейропатологических признаков у мышей (2). Результаты этих исследований показывают, что внутрижелудочковая доставка фермента в центральную нервную систему является выполнимой и может иметь высокое терапевтическое значение.
Синтез низкомолекулярных активаторов лизосомальных ферментов для расщепления липофусцина.
Доктор Сандра Ли Хофман из Юго-западного медицинского центра Университета Техаса в своих исследованиях показала, что препарат цистеамин (простой аминотиол, используемый для лечения цистиноза) может быть эффективен при лечении младенческого нейронального цероид-липофусциноза.
Тиолатный ион проявляет химическую активность в реакции расщепления пигмента старения. Кроме того, аминогруппа цистеамина,по-видимому, благоприятствует проникновению его молекулы в лизосомы. В ходе работы было обнаружено, что применение цистеамина не только расщепляет липофусцин в клетках, но и в некоторой степени препятствует его накоплению (3). Таким образом, необходимы дальнейшие усовершенствования в разработке небольших молекул, способных уменьшить содержание липофусцина в клетках.
Исследователи:
Бэверли Дэвидсон (Beverly Davidson) Университет Айовы, США (University of Iowa, USA)
Сандра Ли Хофман (Sandra Lee Hofmann) Юго-западный медицинский центр Университета Техаса, США (University of Texas Southwestern Medical Center, USA)
Публикации:
1. Jung et.al., “Lipofuscin: formation, distribution, and metabolic consequences”, Annals of New York Academy of Science, 2007
2. Chang et.al., “Intraventricular enzyme replacement improves disease phenotypes in a mouse model of late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis”, Molecular Therapy, 2008
3. Lu JY, Hofmann SL., “Inefficient cleavage of palmitoyl-protein thioesterase (PPT) substrates by aminothiols: implications for treatment of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis”, J Inherit Metab Dis., 2006
| → > |
|---|
