Мобильные генетические элементы (МГЭ) – отдельные фрагменты ДНК, которые могут перемещаться в геноме в пределах одной хромосомы или между хромосомами. Это приводит к нарушениям функций генов. А генетическая нестабильность является фактором клеточного старения. Для замедления этого процесса необходимо
разработать методы, препятствующие перемещению мобильных генетических элементов.
Подавление активности транспозиции мобильных генетических элементов.
Генетическая нестабильность как следствие внедрения мобильного элемента приводит к дерегуляции генной экспрессии и, таким образом, к возрастному нарушению в клеточной физиологии, остановке клеточного роста и в конечном итоге – к гибели
клетки либо ее бласттрансформации.
Исследование механизмов, регулирующих транспозиции мобильных генетических элементов в клетке, даст возможность находить терапевтические мишени для противодействия преждевременному старению и многим патологическим процессам в организме, связанным с нестабильностью генома.
Подавление активности мобильных генетических элементов с помощью механизма РНК-сайленсинга.
Клетки могут целенаправленно регулировать активность своих мобильных генетических элементов с помощью механизма РНК-сайленсинга (подавления эспрессии генов при участии коротких одноцепочечных РНК). Новый класс этих РНК – piРНК, связанный с белками семейства Piwi, участвует в подавлении активности подвижных элементов. Показано, что Piwi-белки понижают активность ряда МГЭ в зародышевых линиях не только дрозофилы, но и млекопитающих, рыб и других организмов.
Алексей Аравин впервые идентифицировал механизм сайленсинга за счет естественных малых РНК в зародышевых клетках дрозофилы (1) и обнаружил новый класс малых РНК, названный piРНК, что открыло новые возможности для исследований эпигенетических систем инактивации транспозонов у млекопитающих (2). Последующие исследования привели к открытию того факта, что метаболический путь piРНК обеспечивает клетки программируемой иммунной системой, направленной против мобильных генетических элементов, способной как к долгосрочной памяти встраиваний, так и к быстрому ответу на активность мобильных элементов (3).
Введение в диету биотина положительно влияет на стабильность генома и замедляет процесс старения.
Биотин – водорастворимый член группы витаминов В, известный также под названиями витамин Н, витамин В7 и кофермент
R Ковалентное связывание биотина с гистонами осуществляется синтетазой холокарбоксилазы. Группой профессора Земплени из Университета Небраски было показано, что введение в диету взрослых людей повышенных доз биотина приводит к увеличению уровня биотинилирования гистонов в лимфоцитах и снижении транспозиций ретроэлементов (4). Таким образом, биотинилирование гистонов представляет собой новый, зависимый от диеты, путь эпигенетической регуляции стабильности генома и связанного с ней процесса старения.
Исследователи:
Алексей Аравин. (Alexei Aravin) Медицинский институт Говарда Хьюза, США (Howard Hughes Medical Institute, USA)
Жанос Земплени (Janos Zempleni) Университет Небраски, США (University of Nebraska-Lincoln, USA)
Публикации:
1. Aravin, A. et.al., «Double-stranded RNA-mediated silencing of genomic tandem repeats and transposable elements in the D. melanogaster germline», Curr Biol, 2001. 11(13): p. 1017-27.
2. Aravin, A et.al., «A novel class of small RNAs bind to MILI protein in mouse testes», Nature, 2006. 442(7099): p. 203-7.
3. Brennecke, J., A.A. Aravin, A. Stark, M. Dus, M. Kellis, R. Sachidanandam, and G.J. Hannon, «Discrete small RNAgenerating loci as master regulators of transposon activity in Drosophila», Cell, 2007. 128(6): p. 1089-103.
4. Chew et.al., “Biotinylation of histones represses transposable elements in human and mouse cells and cell lines and in Drosophila melanogaster”, The Journal og Nutrition, 2008.
| → > |
|---|
