С возрастом в клетке накапливаются поврежденные, нефункциональные и агрегированные белки. Во многом это происходит потому, что одна из основных органелл, отвечающих за переработку белковых отходов – протеасома – начинает работать все хуже и хуже. Разработка методов увеличения активности протеасомы позволит замедлить процессы старения и продлить жизнь организма.
Уменьшение ингибирования протеасом
С течением времени происходит возраст-зависимое ингибирование протеасомы, которая должна «разрезать» испорченные белки на составляющие их аминокислоты, поэтому в клетке накапливается «белковый мусор».
Усиление экспрессии белков теплового шока отменяет ингибирование протеасомы
Кинсинг Динг и Джеффри Келлер из Университета Кетукки показали, что протеасома играет ключевую роль в процессах старения, а также, что уменьшение протеасомной деградации белков приводит к уменьшению продолжительности жизни. Ученые получили данные, что усиление экспрессии белков теплового шока приводит к отмене ингибирования протеасом за счет окислительного стресса.
Учеными из этой же исследовательской группы в экспериментах с испытуемыми, страдающими болезнью Альцгеймера, было показано, что нарушения функций протеасомы происходят на ранних стадиях болезни, и во многом вызваны окислительной инактивацией (1). Следовательно, уменьшение окислительного статуса протеасомы, например, с помощью белков теплового шока, может дать положительный эффект.
Ограничение калорий положительно влияет на активность протеасомы
В ряде работ Бертрана Фриге из Парижского университета было показано положительное влияние ограничения калорийности пищи на возраст-зависимые изменения протеасом. Пептидилглютамил-пептид гидролазная активность, уменьшающаяся с возрастом у крыс, а также распад окисленной глютаминсинтетазы были частично восстановлены у крыс, которые потребляли в пищу меньше белка (2).
Блокирование ингибирования протеасомы может уменьшить уровни провоспалительных молекул
Окислительный стресс и воспаление вовлечены в развитие различных возраст–зависимых патологий. Исследовательская группа доктора Фу Шенга из Университета Тафтс (Бостон), продемонстрировала, что окислительная инактивация протеасомы является молекулярным связующим звеном между окислительным стрессом и интерлейкином-8 (цитокин, вызывающий воспаление). Был обнаружен сигнальный каскад, который приводит к увеличению концентрации интерлейкина-8 в ответ на ухудшение работы протеасомы. Блокирование любой из стадий этого каскада, приведет к отмене ингибирования протеасомы и, что может уменьшить синтез провоспалительных молекул в клетке (3).
Исследователи:
Джеффри Келлер (Jeffrey Keller)Университет Кентукки, США (The Iniversity of Kentucky, USA)
Бертран Фриге (Bertrand Friguet)Парижский университет, Франция (Universite Paris, France)
Публикации:
1 Cecarini et al., «Oxidative inactivation of the proteasome in Alzheimer’s disease», Free Radical Research, 2007
2 Friguet et.al., «Dietary self-selection can compensate an age-related decrease of rat liver 20 S proteasome activity observed with standard diet», The Journals of Gerontology, 1998
3 Fernandes et al. «Proteasome inactivation promotes p38 mitogen-activated protein kinase-dependent phosphatidylinositol 3-kinase activation and increases interleukin-8 production in retinal pigment epithelial cells», Molecular Biology of the Cell, 2009
| → > |
|---|
